Учёные с помощью симуляций и на модельных звериных обосновали эффективность новейшего средства от псориаза. Продукт может применяться в виде мази и при всем этом сохраняет эффективность в течение долгого времени.
Псориаз, хроническое болезнь кожи, вызывающее зуд, покраснение и шелушение, в год поражает наиболее 125 миллионов человек во всем мире. Для исцеления заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) употребляются мази с содержанием стероидов, но время от времени они вызывают раздражение и истончение кожи, а их эффективность с течением времени понижается. Есть и антитела, которые нейтраилизуют специальные воспалительные молекулы, вырабатываемые при псориазе, но, так как они не впитываются в кожу, а вводятся в виде инъекций, их применение ограничено и время от времени имеет системные побочные эффекты.
Команда исследователей из Гарвардского института Биоинженерии имени Вайсса (Harvard’s Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering) и Школы инженерных и прикладных наук Джона А. Полсона (John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences) обошли эти ограничения, применив ионную жидкость (ИЖ) на базе малых интерферирующих РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) (siRNA) конкретно на коже для удачного исцеления псориаза у мышей. Это позволило существенно понизить уровень воспалительных цитокинов и симптомов псориаза без системных побочных эффектов. Не так давно исследование было размещено в журнальчике Science Advances.
Испытание продукта с помощью симуляции
Синтетические siRNA — это некодирующие двухцепочечные молекулы РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов), которые обычно употребляются, чтоб «заглушить» подходящий ген путём ликвидирования его транскриптов РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов). Эта способность делает их весьма симпатичными для исцеления болезней без конфигурации ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) в клеточках пациента. Но их внедрение в медицине затруднено, потому что РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) — это огромные гидрофильные молекулы и им тяжело пересекать гидрофобные мембраны клеток.
Команда из Института Вайсса и SEAS совладала с данной для нас задачей, использовав не так давно открытый класс материалов под заглавием ионные воды. На самом деле, это соли, которые преобразуются в жидкость при комнатной температуре. Основываясь на наиболее ранешних исследовательских работах по исследованию взаимодействия ИЖ с липидами, исследователи догадывались, что они могут стабилизировать siRNA и сделать лучше их проникновение через клеточные мембраны на базе липидов, обеспечивая локализованное глушение генов.
Команда сделала каталог разных ИЖ и протестировала их композиции, чтоб поглядеть, какие из их имеют нужные физические и хим характеристики. Они тормознули на консистенции 2-ух — CAGE (холин и гераниевая кислота) и CAPA (холин и фенилпропановая кислота), что посодействовало ассоциированным молекулам siRNA, сохраняя структурную целостность, лучше просачиваться в свиную кожу во время тестов in vitro. На коже {живых} мышей смесь CAGE+CAPA тоже не вызывала воспаления либо раздражения — благодаря собственной нетоксичности.
Так как ИЖ — это новейший материал, буквально предсказать её действие достаточно трудно. В сотрудничестве с соавтором Чарльзом Рейли (Charles Reilly), Ph.D., старшим научным сотрудником платформы Bioinspired Therapeutics & Diagnostics в Институте Вайсса, исследователи смоделировали молекулярную динамику, чтоб осознать, как раствор CAGE+CAPA будет вести взаимодействие с siRNA и клеточными мембранами на молекулярном уровне. Наблюдения, приобретенные в ходе симуляций, проявили, что этот комплекс владеет потрясающей стабильностью благодаря мощным хим взаимодействиям его ионов с парами оснований РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов), и что это соединение упрощает проникновение в клеточные мембраны. Благодаря тому, что ионы в ИЖ могут расположиться довольно близко друг к другу, способность раствора пройти через мембрану очень возросла.
Разрушая преграды
Вооружившись проникающими возможностями раствора, команда соединила его с особенной siRNA, созданной для глушения гена под заглавием NFKBIZ, который был вовлечён в регуляцию ряда провоспалительных молекул, связанных с псориазом. Исследователи наносили смесь CAGE+CAPA вкупе с siRNA на кожу мышей, нездоровых псориазом, в течение четырёх дней и потом ассоциировали этих мышей с теми, которые получали остальные виды исцеления (CAGE+CAPA с контрольной siRNA, просто CAGE+CAPA) и с контрольной группой.
У мышей, которых вылечивали NFKBIZ siRNA, по сопоставлению с иными экспериментальными группами снизились такие побочные эффекты, как утолщение эпидермиса, обесцвечивание кожи и разрастание кератина, а также покраснение и шелушение. К тому же, обнаружилось существенное понижение экспрессии NFKBIZ и остальных связанных с псориазом генов в клеточках кожи. Другими словами, в первый раз было продемонстрировано, что комплексы ИЖ-siRNA при местном применении могут достигать терапевтического эффекта как на молекулярном, так и на макроскопическом уровне путём глушения подходящего гена in vivo.
Это средство на базе ИЖ быть может просто трансформировано для взаимодействия с разными терапевтическими молекулами, включая ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) и антитела. Оно также может расширить способности трансдермального переноса фармацевтических средств для исцеления остальных дерматологических болезней кожи, включая экзему, и сделать лучше длительные эффекты терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) путём целенаправленного действия на гены, которые задействованы в заболевании.
Основываясь на обнадёживающих результатах этих испытаний, лаборатория 1-го из исследователей, Самира Митраготри (Samir Mitragotri), Ph.D., будет сотрудничать с учёными разных направлений, уделяя особенное внимание исследованию локальных и системных устройств, связанных с аутоиммунными и воспалительными болезнями кожи.
«Почти все инновации, которые биологи употребляли в исследовательских работах в течение длительных лет, имеют значимый клинический потенциал, но большая часть из их не достигнули его из-за базовых ограничивающих причин, таковых как, в данном случае, создаваемый кожей барьер. Это творческое решение препядствия доставки фармацевтических средств в кожу открывает широкие перспективы для сотворения издавна ожидаемого новейшего класса действенных способов исцеления», — откомментировал директор-основатель Института Вайсса и соавтор статьи Дональд Ингбер, доктор медицины, Ph.D., доктор сосудистой биологии в Гарвардской мед школе (Harvard Medical School) и Бостонской детской поликлинике (Boston Children’s Hospital), а также доктор биоинженерии в SEAS.